泛素一蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway）是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括：基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞受體功能及腫瘤生長(zhǎng)、炎癥過(guò)程等。該途徑也是一種動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對(duì)底物進(jìn)行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負(fù)責(zé)通過(guò)水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白水解下來(lái)，起到去泛素化的作用，對(duì)蛋白降解進(jìn)行反向調(diào)節(jié)，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

去泛素化酶

去泛素化酶是一類(lèi)數(shù)量很大的蛋白酶家族，人類(lèi)基因組編碼大約100個(gè)去泛素化酶，主要分為五個(gè)家族，分別是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特異性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族及JAMM家族。

1.泛素羧基末端水解酶家族（ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs）

UCHs屬于半胱氨/酸蛋白酶。通常是小分子蛋白，已發(fā)現(xiàn)UCHL-1、-2、-3、-4、-5等分子。它們作用的底物通常也是一些分子量較小的多肽。UCHs可以通過(guò)裂解C末端76位甘氨/酸，將泛素分子從小的多肽底物上釋放出來(lái)。UCHs活性位點(diǎn)上的狹窄裂隙和環(huán)狀結(jié)構(gòu)直徑的限制在一定程度上起到了特異性識(shí)別底物的功能，阻止了它對(duì)一些大分子泛素化蛋白的結(jié)合和催化。

2.泛素特異性加工酶家族（ubiquitin-specific processing enzymes，UBPs 或 ubiquitin-specific proteases，USPs）

該家族是目前已知的去泛素化酶中成員最多，且結(jié)構(gòu)*多樣性的一類(lèi)，亦屬半胱/氨酸蛋白酶，包括Ubp-M、UBP41、UBP4、HAUSP、ISOT1等。這些酶分子都含有兩個(gè)短而保守的片段即賴氨酸盒和組氨/酸盒，序列中具有起催化作用的三聯(lián)殘基，即半胱氨/酸、組氨/酸、天冬氨酸/天冬酰胺，能將泛素分子從大的蛋白上移除。

3.卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶（ovarian tumor-related proteases，OTU）

通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)這類(lèi)蛋白酶雖然在氨基酸序列上與其他家族的去泛素化酶不同，但也具有三聯(lián)催化活性位點(diǎn)（Cys，His，Asp）組成的核心結(jié)構(gòu)域，與UBP家族蛋白有很大相似性，并且已證明能起到去泛素化的作用。

4.MJD去泛素化酶家族

Machado-Joseph疾病相關(guān)蛋白Ataxin-3被研究得較為清楚，它是個(gè)與神經(jīng)退化紊亂相關(guān)的蛋白。人類(lèi)的Josephin家族蛋白有4個(gè)，它們的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于UCH去泛素化酶家族，分別是Ataxin-3、Ataxin-3L、Josephin-1和Josephin2。其中的Ataxin-3是個(gè)半胱/氨酸蛋白酶，它可以結(jié)合K48、K63方式連接的泛素鏈，但是對(duì)K63方式連接的泛素鏈更特異。Ataxin-3和Ataxin3L在氨基酸序列上是85%同源的，以相似的方式折疊，但結(jié)合Ub的方式卻大不同。

5.JAMM蛋白酶家族

這一類(lèi)去泛素化酶的代表是POH1，酵母細(xì)胞中的同源物稱為Rpn 11。這是一類(lèi)能結(jié)合泛素化蛋白上泛素分子的金屬蛋白酶，具有MPN序列，或稱JAMM（Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase，Jab 1/MPN域相關(guān)金屬異肽酶）序列。這一序列含有較為保守的兩個(gè)組氟酸殘基和一個(gè)天冬氯酸殘基，它們與二價(jià)鋅離子共同構(gòu)成催化中心。